INMA: “Kisspeptina: Un nou marcador de l’efecte sobre les hormones sexuals dels adolescents provocat per l’exposició a barreges complexes de contaminants químics (Cohort INMA)”

28/02/2023

En el marc de la Iniciativa Europea per a la Biomonitorització Humana (Projecte HBM4EU) el nostre grup de treball ha desenvolupat biomarcadors de l’efecte advers que algunes substàncies químiques exerceixen sobre la salut. D’especial interès és entendre com l’exposició ambiental afecta la salut reproductiva dels adolescents per identificar situacions de risc i establir mesures preventives.

Les kisspeptines són un conjunt de pèptids neuroactius que tenen un paper important en la maduració sexual, per la qual cosa la seva inclusió en estudis epidemiològics podria ajudar a comprendre com els contaminants ambientals alteren els nivells hormonals i la maduració sexual en un període crucial per al desenvolupament humà. com és l’adolescència.

Objectiu: Determinar si els nivells sèrics de la proteïna kisspeptina (isoforma 54) i de metilació del seu gen estan associats a l’exposició a diverses substàncies químiques, analitzades ja sigui individualment o com una barreja, i com modifiquen les hormones sexuals, en adolescents barons.

Per això, es van quantificar a l’orina dels adolescents de 15 a 17 anys els nivells d’un conjunt de contaminants ambientals de procedència, ús i font d’exposició molt diferents: Tres fenols (bisfenol A [BPA], metil-paraben [MPB] i benzofenona-3 [BP3]); dos metalls pesants (arsènic i cadmi) i quatre metabòlits de pesticides, tres insecticides (2-isopropil-6-metil-4-pirimidinol [IMPy], diàcid de malatió [MDA] i àcid dimetilciclopropà carboxílic [DCCA]) i un fungicida ( etilè tiourea [ETU]). Es va determinar, a més, la concentració en sèrum de kiss54, i en sang total la metilació del gen KISS1. Es van quantificar, també, els nivells sèrics de les hormones sexuals següents: testosterona total (TT), estradiol (E2), globulina fixadora d’hormones sexuals (SHBG), dehidroepiandrosterona (DHEAS), hormona luteïnitzant (LH) i hormona fol·liculoestimulant (FSH) .

Mitjançant anàlisi estadística computacional G es va avaluar l’impacte de la barreja de contaminants, per famílies (fenols; metalls; pesticides), ia la barreja total (tots els compostos quantificats). Es van realitzar també anàlisis de regressió lineal per investigar l’associació entre cadascun dels contaminants químics individuals, amb els nivells proteics i de metilació de la kisspeptina, i amb les hormones reproductives, ajustant per variables d’interès (edat dels adolescents, relació cintura-estatura, estadi genital de Tanner, ingressos anuals de la llar, estació de recollida de les mostres i nivells de creatinina urinària).

Observem que tant l’exposició a la barreja de pesticides com a la barreja total química s’associaven amb majors nivells proteics de kiss54 [% de canvi (IC95%)= 9,09 (3,29;15,21) i 11,61 ( 3,96;19,82), respectivament] i amb menors nivells de metilació total (∑CpGs). Les concentracions individuals de MDA i DCCA es van associar també amb majors nivells de kisspeptina [% de canvi (IC 95%) 2,90 (0,32;5,56), i 1,93 (0,45,3. 43) , respectivament]; les concentracions d’IMPy amb un percentatge més baix de metilació per a la suma de CpGs i per a CpG1 [% de canvi (IC 95%)= -0,89 (-1,73;-0,01), -1,15 (- 1,96;-0,33), respectivament]. BP3 i DCCA semblaven a més, associar-se amb una menor metilació total (∑CpGs) [-0,53 (-1,04;-0,01) i -0,69 (-1,37;-0,01), respectivament ]. Els adolescents amb concentracions més altes de kiss54 (tercer tercil), tenien també nivells més alts de LH [% de canvi (IC 95%) = 28,69 (3,75-59,63)], i aquells amb percentatges de metilació CpG1, CpG2 i CpG total més grans (tercer tercil) tenien nivells menors de FSH i E2.

La correlació negativa entre els nivells sèrics de kiss54 i els percentatges de metilació de l’ADN de KISS1 situen a la mesura de kiss54 en una posició excel·lent en la bateria de biomarcadors estudiats de moment. Aquest estudi posa de manifest, d‟una banda, la serietat de l‟exposició dels joves a contaminants ambientals amb capacitat d‟influir sobre les hormones, la varietat de fonts d‟exposició -plàstics, cosmètics i aliments- i la necessitat d‟incorporar estratègies d‟avaluació de l’efecte de barreges de contaminants per complex que resulti el procés, sabent que aquest és l’escenari real on passa l’exposició humana a contaminants ambientals.

Figura. Efectes de la barreja de contaminants sobre kiss54 (nivells sèrics i de metilació en diverses CpGs) i sobre les hormones reproductives (SHBG, LH)

Referència: Rodriguez-Carrillo A, Remy S, D’Cruz SC, Salamanca-Fernandez E, Gil F, Olmedo P, Mustieles V, Vela-Soria F, Baken K, Olea N, Smagulova F, Fernandez MF, Freire C. Kisspeptin as potential biomarker of environmental chemical mixture effect on reproductive hormone profile: A pilot study in adolescent males. Sci Total Environ. 2023 Apr 10;868:161668. doi: 10.1016/j.scitotenv.2023.161668. Epub 2023 Jan 16. PMID: 36657687.

Link a l’article científic: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36657687/

Andrea Rodríguez-Carrillo (andrearc@ugr.es). Flemish Institute for Technilogical Research (VITO); University of Antwerp (UA). Instituto de Investigación Biosanitaria (Ibs.GRANADA)
Mariana (Marieta) Fernández (marieta@ugr.es). Universidad de Granada, Centro de Investigación Biomédica. Instituto de Investigación Biosanitaria (ibs.GRANADA), CIBERESP
Carmen Freire (cfreire@ugr.es) Instituto de Investigación Biosanitaria (Ibs.GRANADA), CIBERESP